Vùng đất Uzbekistan có người ở từ hai nghìn năm trước Công nguyên. Có nhiều di tích về những công cụ và công trình của loài người từ thời kỳ sớm tại các vùng Ferghana, Tashkent, Bukhara, Khorezm (Khwarezm, Chorasmia) và Samarkand.

Alexandros Đại Đế chinh phục Sogdiana và Bactria năm 327 trước Công nguyên, cưới Roxana, con gái của vị thủ lĩnh Bactrian địa phương. Tuy nhiên, cuộc chinh phục được cho là không mang lại nhiều kết quả cho Alexandros bởi những cuộc kháng chiến của người dân địa phương khá mãnh liệt, khiến quân đội của Alexandros bị sa lầy trong vùng.

Trong nhiều thế kỷ vùng Uzbekistan nằm dưới quyền cai trị của các Đế chế Iran như Đế chế Parthian và Sassanid.

Ở thế kỷ XIV, Timur, thường được gọi là Tamerlane ở phương tây, nổi lên thay thế người Mông Cổ và xây dựng một đế chế. Trong các chiến dịch quân sự của mình, Tamerlane đã tiến xa tới tận Trung Đông. Ông đánh bại Hoàng đế Đế chế Thổ Nhĩ Kỳ Ottoman Bayezid I. Bayezid bị bắt và chết trong khi bị giam cầm. Tamerlane tìm cách xây dựng thủ đô đế chế của mình tại Samarkand. Ngày nay Tamerlane được coi là một trong những anh hùng vĩ đại nhất của Ụzbekistan, là người đóng vai trò quan trọng trong lịch sử và đặc tính quốc gia. Sau sự sụp đổ của Đế chế Timurid, những người du mục Uzbek đã chinh phục vùng này.

Ở thế kỷ XIX, Đế chế Nga bắt đầu mở rộng và kéo dài tới tận Trung Á. Giai đoạn "Great Game" nói chung được coi là bắt đầu từ khoảng năm 1813 cho tới Hiệp ước Anh Nga năm 1907. Sau cuộc cách mạng của những người Bolshevik năm 1917, một thời kỳ ổn định hơn diễn ra. Đầu thế kỷ XIX, một vùng đất khoảng 2.000 dặm (3.200 km) chia cắt Ấn Độ thuộc Anh và những vùng xa xôi của nước Nga Sa Hoàng. Đa số vùng đất đệm này còn chưa được vẽ bản đồ.

Tới đầu thế kỷ XX, Trung Á đã hoàn tay rơi vào tay người Nga dù một số cuộc kháng chiến chống người Bolsheviks có xảy ra trong thời kỳ đầu, Uzbekistan và phần còn lại của Trung Á trở thành một phần của Liên bang Xô viết. Ngày 31 tháng 8 năm 1991, Uzbekistan bất đắc dĩ tuyên bố độc lập, và ngày 1 tháng 9 trở thành ngày quốc khánh.

Nước này hiện đang tìm cách dần giảm sự phục thuộc vào nông nghiệp - đây là nước xuất khẩu bông lớn thứ hai thế giới - trong khi vẫn phát triển các nguồn tài nguyên khoáng sản và dầu mỏ.